Родился 25 октября (6 ноября) 1852 г. на Висимо-Шайтанском заводе в семье заводского священника Наркиса Матвеевича Мамина (1827 - 1878). Сестра Елизавета (1866 - 1925), в августе 1878 г. она была зачислена сразу в третий класс Екатеринбургской первой женской гимназии. Младший брат - В. Н. Мамин, депутат II Государственной думы. Получил домашнее образование, затем учился в Висимской школе для детей рабочих, позднее в духовном училище (1866 - 1868) и в Пермской духовной семинарии (до 1872 г., полный курс не окончил). В 1872 г. поступил в Петербургскую медико-хирургическую академию на ветеринарное отделение. С 1874 г. для заработка писал для газет отчёты о заседаниях научных обществ. В 1876 г., не окончив академии, перешёл на юридический факультет Санкт-Петербургского университета. Проучившись год, вынужденно оставил университет из-за материальных трудностей и резкого ухудшения здоровья (начался плеврит). Летом 1877 г. вернулся на Урал к родителям. В следующем году умер отец, и вся тяжесть забот о семье легла на Дмитрия. Чтобы дать образование братьям и сестре и суметь заработать, переехал в крупный культурный центр Екатеринбург, где женился на Марии Якимовне Алексеевой, ставшей для него не только женой и другом, но и прекрасным советчиком по литературным вопросам. В эти годы будущий писатель совершил много поездок по Уралу, изучал литературу по истории, экономике, этнографии Урала, знакомился с народной жизнью. С начала 1880-х гг. занимался литературным трудом, неоднократно выезжал в Санкт-Петербург. В 1890 г. развёлся с первой женой, после чего жил в гражданском браке с артисткой Екатеринбургского драматического театра Марией Абрамовой и переехал в Санкт-Петербург. Через год Абрамова умерла при родах, оставив больную хореей дочь Алёнушку (Елену) на руках потрясённого этой смертью отца. Своей дочери Алёнушке Дмитрий Наркисович посвятил цикл своих произведений для детей, который он так и назвал: «Алёнушкины сказки». Не без труда добился писатель прав на отцовство, и в итоге Елена Дмитриевна Мамина была признана законной дочерью Мамина-Сибиряка. Она прожила совсем недолгую жизнь, так же как и мать: в 1914 г. скончалась от туберкулёза. 4 августа 1911 г. Дмитрий Наркисович перенёс кровоизлияние в мозг, паралич руки и ноги. Летом 1912 г. вновь заболел плевритом. Умер 2 (15) ноября 1912 г. в Санкт-Петербурге. Похоронен на Никольском кладбище Александро-Невской лавры, через два года рядом похоронили его дочь; в 1956 г. оба перезахоронены на Литераторских мостках Волковского кладбища.
В 1888 г. путешествовал по реке Каме на пароходе. Опубликовал в дальнейшем "Путевые очерки. Старая Пермь". Посетил село Ильинское, гостил в Доме Теплоуховых.